藥的重量，張玉清再了解不過了。一包100ml的藥，注射完需要4.5小時，藥液流盡，還要再換一袋生理鹽水把管子里殘留的藥沖干凈。
她每周都會帶著女兒到醫院用藥。注射的時候，張玉清會牢牢盯著吊瓶，確保每一滴藥液都能流入女兒小希體內。用一次藥的總價是6萬元，張玉清算過，一滴藥30元。
吊瓶里裝著“唯銘贊”(Vimizim，依洛硫酸酯酶α)，是目前世界上唯一獲批用于治療黏多糖貯積癥IVA型(MPS IVA)的特效藥。2019年7月，小希確診該罕見病。醫生告訴張玉清，在不進行干預治療的情況下，女兒可能會在10歲左右全癱，30歲左右離開人世。
張玉清幾乎用盡全部力量，才把藥送到女兒面前。由于藥價昂貴，她曾經在世界范圍內找仿制藥。但該藥為大分子生物制藥，幾乎沒有低價仿制的可能性。2020年年末，她跟藥企負責人打了6小時電話，終于爭取到自費購藥的優惠，通過部分自費、部分贈藥的方式，讓女兒用上了藥。
但如今，她還是面臨無藥可用的困境。2023年2月，她拿到了最后一批贈藥，而后收到了來自“唯銘贊”的國內市場代理商——百傲萬里(上海)生物醫藥技術咨詢有限公司的消息——后續不再有贈藥政策，隨之該藥將退出中國大陸市場。
對于此事，藥品生產商百傲萬里制藥(BioMarin)向中青報·中青網記者解釋，百傲萬里已決定不再為唯銘贊在中國的進口藥品注冊證(IDL)續期，目前該注冊證將于2024年5月到期。“我們正在探索可行的方式，確保目前正在接受治療的患者的持續供應。”
退市
目前，張玉清手里的藥只夠用到今年7月底。
女兒的治療，還要繼續。中醫調理、通過手術針對性治療并發癥、甚至基因療法都在張玉清的計劃之內，但相比于特效藥，這些療法目前對女兒的病情效果有限。
她不斷地給百傲萬里制藥寫信，希望能保證中國患者在現有政策的情況下持續用藥。“藥用光了，可能就沒有辦法了。”
小希是2019年確診的。那時，她只有兩歲多，張玉清發現孩子胸骨前突，本以為是缺鈣導致的“雞胸”，但在醫院檢查時，醫生懷疑是黏多糖貯積癥IVA型。
這種病的患者體內缺少一種可以降解黏多糖的酶(N‐乙酰半乳糖胺‐6‐硫酸酯酶)，無法代謝的黏多糖會堆積在細胞、血液和結締組織中。最常見的癥狀就是骨骼畸形，患者會因為關節病變，舉不起手，走不了路，發展到后期，往往需要坐上輪椅。
中國人民解放軍總醫院第一醫學中心小兒內科的孟巖醫生見過一些帶著片子、病歷等資料來求診的IVA型患兒家長。孟巖說孩子沒法來診室，是因為意外事件正在ICU(重癥監護室)接受治療。
孟巖是《黏多糖貯積癥IVA型診治共識》(以下簡稱《診治共識》)的執筆專家之一。她說，IVA型患者的骨骼問題通常是結構性問題，他們的脖子比較短，生命最大的威脅在于頸部寰樞椎關節不穩定，在外力的碰撞下有可能脫位，嚴重可致高位截癱甚至死亡。除了骨骼外，患者的心肺功能也會受到影響，最明顯的表現是體能下降。
根據《診治共識》，用藥進行酶替代療法，是能夠真正改變IVA型患者體內“黏多糖沉積”的療法之一，也是最推薦的一種治療方式。通過靜脈注射唯銘贊，能暫時補充體內缺少的酶，延緩疾病進程，但患者需要持續性終身用藥。
唯銘贊由總部位于美國加利福尼亞州的百傲萬里制藥生產，2019年5月獲得中國國家藥品監督管理局上市批準，被列入我國第一批《臨床急需境外新藥名單》。目前，若該藥退市，在尚無替代藥品的情況下，中國多名黏多糖貯積癥IVA型患者將面臨無藥可用的問題。
黏多糖貯積癥分為7個亞型，中國大陸暫無關于該病準確的流行病學數據。根據2019年《中國兒科雜志》發布的數據，中國臺灣黏多糖貯積癥IVA型發病率為1/300000，在我國臨床診斷的黏多糖貯積癥患者中，IVA型患者占比約為30%，是罕見病中發病率相對較高的疾病之一。
正宇黏多糖罕見病關愛中心(以下簡稱“關愛中心”)是一家為黏多糖患者和家庭提供信息咨詢與關懷救助的民間公益機構，其創始人鄭芋介紹，關愛中心目前已知的IVA型患者大約在100人左右，“但數量應該遠遠不止這些”。
鄭芋見證了藥企“入市”的過程，就更難接受他們“退市”的決定。
2009年，唯銘贊尚在研發階段，藥方代表就曾來到北京考察。“那時候，他們就有進入中國市場的打算。”鄭芋說，2010年，藥企在中國設立了辦事機構，準備耕耘中國市場。但在當時，藥品什么時候能進入中國，需要多長時間的審批流程尚屬未知。
2018年唯銘贊在中國大陸申請上市，借著中國政府對罕見病藥物開辟的綠色通道，2019年5月，唯銘贊就獲得了國家藥品監督管理局的上市批準，用于治療黏多糖貯積癥IVA型患者。
唯銘贊在中國的定價為7500元一支(5mg)，需要依據患者體重決定用藥劑量。一個25斤的孩子，一年用藥的總價在200萬元左右。
作為高值藥物，唯銘贊曾出現在2021年的醫保談判預選名單中，但最終談判失敗，2022年未參與醫保談判，因此目前該藥仍未納入國家醫保目錄，只納入了部分地方醫保及惠民保。
2021年，唯銘贊以46萬元/年的價格與成都醫保達成合作，后續與江蘇省醫保達成合作。另外，藥方為中國其他的自費患者提供贈藥的優惠政策，“每年自費到一定限額后就可以享受藥方贈藥，贈藥覆蓋當年度的全周期用藥”。據患者家屬介紹，藥方和不同患者達成的用藥價格稍有差異，并要求其保密，但總體在50萬元左右。
記者了解到，目前國內用藥的患者只有十幾個。2023年2月27日，百傲萬里制藥發布2022年財報，全年營收20.96億美元，唯銘贊去年全球營收6.64億美元，同比增長7%，目前該藥在中國營收空間占比有限。
在向中青報·中青網記者提供的書面回復中，百傲萬里制藥稱，“復雜的市場準入規則使得藥物的供應不可持續，特別是在罕見病治療方面。盡管我們在過去幾年中盡了最大努力，仍然沒有促使唯銘贊進入醫保報銷體系，我們決定不再續簽該產品的進口藥品注冊證。”
“醫藥退市可能出現在任何醫保國家。”醫療戰略咨詢企業上海思知信息咨詢有限公司創始人趙衡說，當藥方認為在某國家或地區定價太低，形成“價格洼地”，導致其維持不了全球價格體系，藥方就會退出該地醫保，甚至退出市場。“相關的藥方肯定是算過一個模型，他們發現就算以更低的價格進入(醫保/市場)，可能也盈利空間有限，那就退出。”
英國也是實行全民醫療保險制度的“醫保國家”。為避免類似情況，制藥企業同政府進行價格談判時，有一定的保密協議。根據《中國衛生經濟》雜志發布的相關研究，部分談判中只提供藥品簡單的百分比折扣，其他屬于藥企的商業秘密，可應藥企要求不對外公開。這種措施有助于藥企穩定全球價格體系，避免某地價格調整帶來的連鎖反應。
有業內人士認為，罕見病藥退出中國的背后，折射出罕見病高值藥可及性低的現狀，藥價與患者人數相關，需“量價掛鉤”。
2019年唯銘贊在中國批準上市時，鄭芋覺得很高興，“這些家庭在面對疾病的時候，少了我們過去的那么多恐懼，有更多選擇，也不至于孤注一擲，冒著死的危險去選擇一個方案。”
但現在，唯銘贊的退市再一次為患者“減了一個選項”。
治療
根據《診治共識》，目前針對黏多糖貯積癥IVA型的治療方式主要有3種，一種是非特異性治療，簡而言之就是“對癥治療”，哪里出問題修補哪里，這也是目前絕大多數患者選擇的治療方式。
癥狀較輕時，患者可以通過佩戴一些肢體矯正器具，進行保守治療，一旦出現嚴重并發癥，就在對應科室做手術，但是，由于一些患者有頸椎不穩定、氣道扭曲、心臟疾病等并發癥，手術風險較大。
據孟巖介紹，這種“對癥治療”的方式不能從根本上解決患者體內的“黏多糖沉積”，部分已經改善的病癥可能出現反復。
真正改變患者體內“黏多糖沉積”這一狀況的治療方式除了用藥外，還有一種是“異基因造血干細胞移植”。
過去，移植只用于出現語言障礙、智力障礙等中樞神經系統癥狀的黏多糖貯積癥亞型，比如Ⅰ型及Ⅱ型。現在，隨著移植技術進步，有案例顯示，IVA型患者移植成功后，其體內酶活性有所提高，可以分解沉積的黏多糖。
但是，據部分患者介紹，造血干細胞移植有“不能下手術臺”的風險，治療效果存在個體差異，且患兒年齡越小(3歲前)，移植的成功率越高，目前在國內仍然屬于風險最大的治療方式。
“醫學的治療一定是建議患者選擇最方便、對身體損傷最小的方法。”孟巖說，這也是為什么，用藥物是《診治共識》最推薦的療法。
使用唯銘贊之前，張玉清也曾考慮過移植。配型成功后，醫院通知住院，張玉清還是拒絕了。
“如果選擇做移植，至少有一年時間要持續治療，再有幾年身體恢復期，正好把最黃金最快樂的年齡都過去了，我挺不舍得的。”
她不想去冒這個險。但是，按小希當時的體重，每年買藥的費用大概都在200萬元。她和愛人都是高校老師，即使變賣家產，也不夠支付一年的費用，何況是終身用藥。
希望出現在2020年4月，根據浙江省醫療保障局等四部門《關于建立浙江省罕見病用藥保障機制的通知》要求，經專家推薦，唯銘贊和其他兩種藥品一起被確定為罕見病特殊藥品談判對象。另外兩種藥品用于其他罕見病，費用也均在一年百萬元以上。
2020年5月底，張玉清打電話到醫保局咨詢結果，唯銘贊在浙江醫保談判失敗了。“我當時一個人坐在辦公室里，只給愛人打了一個電話，欲哭無淚。”
但她不想就這么放棄。第二天晚上，張玉清聯系了當時百傲萬里中國區的負責人。在6個小時的通話里，張玉清給藥方的理由是，一個藥品需要社會認知度才能打開市場，獲取信任，藥方如果能夠降價至她的可承受范圍，她愿意后續配合其宣傳真實的藥效。
一周后，藥方同意了。經過兩次變更，現在小希的用藥價格是“50萬元用一年”。
為了支付藥費，張玉清想盡一切可行的辦法，但她想，這個藥進醫保可能就是一兩年的事，咬咬牙，總能挺過去。
大概在持續用藥一個月左右時，她發現小希走路就像高抬腿一樣。“可能是因為從前邁一步要用很大的勁，現在不用了。”張玉清笑著說，她也敏銳地捕捉到了女兒知覺上的改變。“小希的頭發又厚又多又澀，從前給她梳頭她好像感覺不到痛，用了藥之后，一梳頭就會喊‘媽媽我痛’，再就是洗澡，水一熱就喊，‘媽媽好燙’。”這些在小希身上真實發生的變化總讓她覺得“藥不能停”。
用藥后，王其也在兒子端端身上看到了變化。端端出生時7斤9兩，算是“大個子”，在一歲半的時候確診黏多糖貯積癥IVA型，此后，他的生長好像“一下子按了暫停鍵”。王其常常覺得，端端坐在那里，脖子短短的，就像一個“小蝦米”。
幾乎每周六，王其都會帶著端端去醫院用藥，4次用藥之后，王其忽然間發現，“孩子的鞋子穿不上了”，直至現在，他還記得當時的興奮，“一年沒長個兒的端端，腳丫子長大了。”一家人都很激動，帶著孩子去商場買了兩雙鞋子，花了356元。
希望
今年，將“用藥”作為主要治療方式的小希已經6周歲了，端端也4周歲了。停藥后，由于錯過最佳移植期，兩名家長都不再考慮移植治療。
對于這些家庭來說，用藥是他們最大的希望。
鄭芋的孩子甜甜也是黏多糖貯積癥IVA型患者。為了用藥，鄭芋把孩子送到了美國讀書。當地的學生醫保售價1999美元/年，可以支付甜甜全部的藥費。去美國之前，她已經用上了輪椅。
甜甜是2004年確診的，鄭芋記得當時國內的很多醫生連這個病都沒聽說過。“似乎全世界只有我這么倒霉，自卑又無助。”
直到2008年，鄭芋才聽說臺北有一個黏多糖關愛協會。她慕名而至，在這里得知美國百傲萬里制藥在研發針對黏多糖貯積癥IVA型患者的特效藥，并且正在招募亞洲“試藥者”的消息。
自此，鄭芋開始拼盡全力接觸藥方的人，希望能為孩子爭取到試藥的機會，甚至還去澳大利亞參加了國際會議。“一句一句地翻譯，一句一句地學英語。”
甜甜在臺北參加了試藥前的體檢，但最終，她的試藥申請被拒絕了，藥方告訴鄭芋，罕見病藥的售價昂貴，在沒有商業保險或國家醫保支付的情況下，患者很難用得起，而藥方對于唯銘贊進入大陸醫保沒有信心。
有藥，但用不到。鄭芋那時的絕望，不亞于孩子確診時。“我知道得了這個病，孩子可能活不長，等不起。”
2014年，唯銘贊在美國上市，兩年后，鄭芋就將甜甜送到了美國。用藥后，甜甜的身體條件幾乎沒有惡化，在美國獨自上學。“她站不穩，扶著墻可以自己做一些東西吃。”鄭芋的朋友常說她心狠，把甜甜一個人放在異國他鄉，但對于鄭芋而言，“逼她自立，她才能無限自由。”
目前，甜甜仍在讀大學二年級。他們面臨的困境是，大學畢業后，一旦回國，可能就無藥可用。未來，甜甜只能通過獲取美國的工作簽證，實現持續用藥。“以后的事都不好說，對于罕見病家庭來說，每一個決定都是一次闖關。”鄭芋告訴記者。
鄭芋覺得出國用藥最難的是選擇保險，美國的保險有成千上萬種，并不是每一種都能保唯銘贊，她在業內朋友的幫助下才選到了甜甜目前使用的這款保險。“當地人甚至都沒聽說過。”
唯銘贊退市消息傳來，不少家庭有過“出國”的念頭，有家長來咨詢鄭芋去美國用藥的可行度，鄭芋說：“太難了，那種艱辛我切切實實地經歷過。”
對于年紀小的孩子而言，在國外用藥，意味著至少一個家長全程陪同，“沒有收入、沒有社交圈、還要承擔精神壓力。”鄭芋覺得并不容易堅持，她幫助過國內想要出國用藥的家庭，但后來這個家庭放棄用藥，選擇回國。
還有的患者希望能夠從海外代購唯銘贊。代購藥在操作上同樣存在難度。“靜脈注射用藥對藥品儲存、運輸的要求較高，需要專業的操作環境，患者在注射唯銘贊這種大分子生物藥時，可能發生皮疹、高燒、腹瀉、呼吸困難等過敏反應，需要專業人員的監護。”孟巖說，一般的醫院很難允許使用外來的靜脈注射用藥，風險很高。
保障
其實，地方政府已在探索罕見病用藥保障機制。
2021年唯銘贊分別進入江蘇及成都的地方醫保。
毛毛是目前使用江蘇省醫保用藥的患者。他是在2022年年末開始申請用藥的。那時，毛毛9周歲，按照他的體重，一年要用300多萬元的藥。
據《江蘇省建立罕見病用藥保障機制(試行)的通知》和江蘇省《關于確定罕見病指定診斷醫療機構等有關事項的通知》，參保患者在罕見病用藥保障機制定點治療機構治療規定的罕見病保障病種，對談判成功的藥品，由罕見病用藥保障資金按費用累加計算分段確定支付比例。
毛毛生活的常州市，也有針對罕見病藥品報銷的醫保政策，唯銘贊就在其中。各類保險，各級政府互相補充著報銷，用藥一年的花費可能不到5萬元。
2022年12月1日，毛毛第一次用藥，距離他正式確診，不到一個月時間。
2023年1月，江蘇省人大通過了《江蘇省醫療保障條例》，其中明確，對于罕見病要建立一個特殊的類似基金的管理模式，要求對罕見病用藥保障資金實行省級統籌、單獨籌資，建立由政府主導、市場主體和社會慈善組織等參與的多渠道籌資機制。從2023年6月1日開始實施。
2023年兩會期間，全國政協委員、對外經濟貿易大學保險學院副院長孫潔提出推動建立國家罕見病專項基金的建議。她在接受媒體采訪時表示，罕見病高值藥多元付費、多主體分擔、多層次保障已成為一個新時期的發展趨勢，已有一些制度途徑，如將罕見病納入基本醫保、惠民保等。專項基金在地方已有探索，能夠為罕見病的用藥保障和負擔提供穩定可持續的資金來源。
關于罕見病高值藥的可及性探索，國內專家公認的路徑為“1+N”，所謂1即基本醫保，N則包括地方專項基金、政策型商業保險、社會救助以及患者個人自付在內的多方籌資。
據記者了解，包括唯銘贊在內的多款罕見病藥物已經進入數個城市的惠民保報銷。南開大學衛生經濟與醫療保障研究中心主任朱銘來認為，惠民保是由政府主導的一種商業補充健康保險，是對醫保報銷的有效補充，即通俗意義上的二次報銷。
對于高值罕見病藥來說，惠民保的報銷可以減輕患者用藥的經濟負擔，但很難能從根本上解決“藥價貴，可及性低的問題”，以端端和小希使用的地方惠民保“西湖益聯保”為例，其扣除年度累計1萬元起付線后，按60%比例進行給付，年度累計最高支付限額為15萬元。目前，兩個孩子的購藥花費在惠民保報銷后大約能減少10萬元，年度用藥總價在40萬元左右。
若贈藥政策停止，端端和小希的用藥總價在200萬元左右，扣除每年15萬元的惠民保報銷額度，仍需自付185萬元左右。
廣州惠民保的“穗歲康”報銷額度較高，對于起付線以上的規定范圍內費用，其報銷比例為50%-80%，年度最高支付限額合計超過235萬元，該地患者家屬告訴記者，如果自費用藥，經過穗歲康報銷后，年用藥總價也在100萬元左右。
停藥
被停藥是一種什么感受？小希和端端都“預習”過。
小希第一次停藥是2021年8月，藥方說沒有存藥了。張玉清記得，那是一段很難熬的時間，“頭發都變白了不少”。但藥方當時的態度讓她覺得“停藥只是暫時的”。她一邊催促藥方，一邊籌錢準備第二年度的用藥。
2022年4月13日，小希再次停藥。藥方給出的說法是，由于世界戰爭局勢和疫情等不可抗力，贈藥從進口到審批檢測的流程十分緩慢。
這一次停藥將近5個月，與上一次不同，張玉清隱隱約約覺得小希的體能開始下降了，身體狀況和持續用藥時有差別。她只好一遍又一遍地詢問藥方，到底什么時候能用到藥。
端端從2022年3月24日開始用藥，2022年8月，藥方以相同的理由向王其表示贈藥庫存不足，但如果繼續自費買藥，還可以供應。
鄭芋說，當時藥方告訴她，商用藥與贈藥是通過兩個渠道進入中國市場的。根據規定，藥方需要通過基金會向患者贈藥，進程可能不同步。
但是王其實在付不起了，他只能等待贈藥。“每天一通電話，不僅詢問藥方，也詢問當地接收藥品的藥房。”那是一段極其焦慮的時間，度日如年。“有文獻說3年以上用藥，孩子改善得會比較好，端端才用了半年。”
2022年9月1日4:30分左右，王其和張玉清才接到了藥品到貨的通知。
雖然用上了藥，但張玉清的心卻再也放不下。“當時就有預感，以后用藥可能不會那么順利。”
如果真的沒有藥，該怎么辦？
在孟巖看來，沒有藥用不代表不治療，近些年醫療的發展和十幾年前相比，已發生翻天覆地的變化。孟巖認為，國內醫生對罕見病的認識加深，多學科會診逐年增加，對癥治療的空間也逐漸寬闊。
“定期來復查。”孟巖總會叮囑來看病的孩子和家長，“不能真的回家什么都不治了，還是要慢慢修修補補，沒準就等到技術性突破了，維護好身體，來了藥才能用。”
被不少患兒家長寄予厚望的“技術性突破”是基因治療，他們認為，黏多糖貯積癥IVA型說到底是一種常染色體隱性遺傳病，治療的根本在“基因”。
目前，包括脊髓性肌萎縮癥(SMA)在內的多種罕見病已經實現基因治療。黏多糖貯積癥I型的基因療法也在臨床試驗階段。
張玉清在小希第二次停藥后就開始各處拜訪國內研究基因治療的專家學者，表達誠意的方式是“面談”，不論多遠，她都會前往專家所在的城市，抓住一切機會，讓他們對這個病“感興趣”，為孩子尋找基因治療的可能性。
但是，開啟一項罕見病的基因治療研究并不容易，從立項研發到臨床應用的過程非常漫長。
對于很多家長來說，用藥就是為了延緩病程，等待新療法問世。
確診后，李文光為了給孩子用藥，賣了老家的房子，在醫院附近租房。李文光覺得，罕見病患者是醫學的敲鈴人，“他們用自己的健康提醒人類覺察到基因缺陷帶來的風險，提醒家族成員在生育時排查相關風險。”
用藥半年，孩子身高長了6厘米，雖然李文光也無法確定是因為用藥還是孩子的正常發育，但他們是欣喜的，“如果能這樣持續下去，是充滿希望的。”
“以后如果不贈藥了，我每年自費，竭盡全力買一點藥，但我不確定一年只用幾周，是否有效。”但如果藥完全退出中國市場，他能選擇的就只剩對癥治療了。
“對癥治療”是林雷熟悉的“療法”。
林雷生于1988年，1995年確診黏多糖貯積癥IVA型。“當
時政府都給了我們家二胎指標，我爸媽二胎證都辦下來了。”他說。
2019年，林雷也關注到了唯銘贊在中國上市的消息，他打聽到，“按我80斤的體重來算，一年光藥費就在600萬元。”林雷又重復了一遍，“600萬，而且是不能停的，一直要用。”
“就像溺水的人看見一個救生圈，但是救生圈還離你很遠。”他放棄用藥。
2022年年末，林雷感染了新冠病毒，在床上昏睡了半個月。轉陰后，身體情況大不如前，在家休養，有時在病友群和大家交流。
他覺得，很多患者雖然用不起藥，但是藥存在于市場，就好歹還有一絲希望，他說：“可能以后國家醫保出來了以后(唯銘贊納入國家醫保目錄)，就還有用藥的希望。”
他沒有了解過基因治療，但是他最喜歡的歌曲是《如果有一天我變得很有錢》，如果能像歌名一樣，他要建立一個罕見病的基金池，讓每一個患者都能用得起藥。
(文中林雷、張玉清、小希、毛毛、李文光、王其為化名)
中青報·中青網見習記者王雪兒來源：中國青年報
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